Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол является ингибитором ФДЭ-3 с антитромботической активностью. В клиническом исследовании на здоровых людях прием цилостазола в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 5 дней не приводил к удлинению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота
Краткосрочное (в течение ≤4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению ингибирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой.
Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и ацетилсалициловую кислоту по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.
Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства
Одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У всех здоровых добровольцев, участвовавших в исследовании, при приеме клопидогрела в виде монотерапии, время кровотечения увеличивалось, а одновременное применение с цилостазолом не приводило к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность мониторинга времени кровотечения через определенные промежутки времени. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более дополнительных антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средств (см. раздел 4.3).
Более высокая частота кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, ацетилсалициловой кислоты и цилостазола в исследовании CASTLE.
Пероральные антикоагулянты
В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом и необходим частый контроль состояния пациента для снижения вероятности кровотечения.
Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства (см. раздел 4.3).
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (CYP)
В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4–7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4.
4’-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19.
Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы (ИПП)), увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать повышенному риску развития нежелательных реакций при применении цилостазола. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки (см раздел 4.2).
При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).
При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117%, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показатель AUC 4’-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).
При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%.
На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19 %. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.
При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.
При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (ингибитор CYP2C19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом показатель AUC 4’-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуемая доза цилостазола составляет до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом.
Субстраты изоферментов цитохрома Р-450
Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи). Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, метаболизируемыми при участии CYP3A4, например, симвастатином, аторвастатином и ловастатином.
Индукторы изоферментов цитохрома Р-450
Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампацин, препараты зверобоя продырявленного), на фармакокинетику цилостазола не изучалось. При одновременном приеме цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19 теоретически возможно изменение антиагрегантного эффекта, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.
В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.
Другие потенциальные взаимодействия
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают артериальное давление, из-за возможности аддитивного гипотензивного эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Фармпроект АО

Отзывы